當前位置:首頁 > 醫學進展 > 腫瘤 > 正文

明天你是否會想起,化療用藥先后順序?

編譯整理,未經授權,請勿轉載。

 

聯合用藥是腫瘤系統治療提高療效的常用手段。但是,有些聯合用藥的先后順序會因為藥物之間的相互作用或藥物的周期特異性對療效及毒性均造成一定影響。

 

正確的給藥順序是腫瘤治療合理用藥的重要組成部分。從藥學角度出發,化療方案的給藥順序應遵循以下三原則:

 

1.相互作用原則:如紫杉醇與順鉑聯用時,順鉑會延緩紫杉醇的排泄,加重不良反應,聯用時須先給予紫杉醇。

 

2.細胞動力學原則:生長較慢的腫瘤G0期較多,需先應用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細胞,誘導腫瘤進入增殖期后再應用周期特異性藥物;生長較快的腫瘤則相反,應先用周期特異性藥物殺滅增殖期細胞,減少腫瘤負荷后,應用周期非特異性藥物殺滅殘存細胞。

 

3.刺激性原則:應用非順序依賴性化療藥物應根據局部刺激性的大小確定治療順序。這是由于化療開始時靜脈的結構穩定性好,藥液滲出機會小,對周圍組織的不良刺激也小。

 

那么,對于一些特定的藥物,是否有一些既定的原則呢?答案是肯定的。

 

聯合鉑類

 

紫杉醇:其通過P450酶系代謝。由于順鉑對YP 信使核糖核酸(mRNA)表達有調節作用,可使紫杉醇清除率降低25%~33%,產生更為嚴重的骨髓抑制并且沒有顯示出更好的抗癌活性,所以兩者聯用時宜先給予紫杉醇。

 

5-FU:一項比較順鉑和5-FU不同用藥順序對化療有效性和安全性影響的臨床試驗,將入組的74 例胃癌患者分為A、B組。A組患者化療方案為第順鉑80 mg/㎡ d1,5-FU 700 mg/㎡ d2-5;B組5-FU 700 mg/㎡ d1-4,順鉑80 mg/㎡ d5。

 

結果表明,雖然統計學沒有差異,但是A組的中位總生存期(OS)、疾病進展時間(TTP)、客觀緩解率(ORR)均比B組有優勢;不良反應發生率無統計學差異。

 

吉西他濱:研究表明,吉西他濱可抑制順鉑引起的DNA損傷的修復、增加雙鏈的斷裂和順鉑-DNA復合物的形成,并且先給予吉西他濱的不良反應發生率也較低,聯用時宜先給藥。

 

伊立替康:一項Ⅱ期臨床試驗中39例患者接受伊立替康-順鉑(I-P)方案,41 例患者接受相反順序方案。兩組患者化療用藥均為伊立替康80 mg/㎡ d1, d8,順鉑60 mg/㎡ d1,21d/cycle。結果表明P-I 給藥順序(P=0.047)及女性患者(P=0.011)有較高的有效率。

 

并且研究者認為,先給予順鉑后伊立替康的活性代謝產物SN-38 清除率增加,嚴重的惡心、嘔吐、腹瀉、中性粒細胞減少的發生率較低,化療有效率高。故兩者聯用時可先給予順鉑。

 

多西他賽:臨床試驗雖證明多西他賽和卡鉑之間沒有藥動學相互作用,但一項臨床研究表明(n=46),先給予卡鉑患者的ORR為42%,而先給予多西他賽ORR卻只有18%。

 

聯合蒽醌類

 

紫杉醇:多柔比星聯合紫杉醇時,若先給予紫杉醇,多柔比星的AUC增加,中性粒細胞減少、口腔炎發生率增高、心臟不良反應增大,應先輸注多柔比星。

 

多西他賽:一項Ⅲ期臨床試驗(n=144)探究了多西他賽(T)與多柔比星(A)的聯合用藥順序。分為A-T組(初治:A×3+T×3;既往接受蒽環:A×2+T×4)和AT組(初治:AT×6; 既往接受過蒽環:AT×3+T×3)。

 

結果表明,ORR、TTP、OS方面無顯著差異。但是A-T方案能顯著降低乳腺癌患者粒缺性發熱的發生率。

 

長春新堿:有研究表明,多柔比星能降低長春新堿的抗癌活性,機制為多柔比星激活P53使細胞阻滯在G2期,讓作用于M期的長春新堿失效,并且導致長春新堿拮抗Bcl-2抗凋亡作用降低。因此,在CHOP和CAV方案中,兩藥可能不應在同一天給藥。

 

聯合長春堿類

 

長春新堿與環磷酰胺的體外研究表明,先給予長春新堿可能具有更好的抗腫瘤活性。

 

這可能由于長春新堿可以讓細胞停滯在M期,6-8小時后進入G1期,應用環磷酰胺可增效。另一方面長春新堿可能增加腫瘤細胞的通透性,提高細胞內環磷酰胺濃度,產生更強的抗腫瘤作用。

 

聯合5-FU

 

伊立替康:FOLFIRI方案是治療晚期腸癌的常用方案,該方案的給藥方法為先給予伊立替康,亞葉酸鈣在伊立替康輸注后立即給予,兩者滴注時間相同,均在化療第1 天給藥,之后再給予5-FU。

 

甲氨蝶呤:MTX可以增強5-FU的抗腫瘤活性,并且抑制嘌呤代謝,致使PRPP增加,使5-FU轉化為活性代謝產物。所以先應用MTX,4-6小時后應用5-FU可以產生協同作用。但是在頭頸腫瘤中未發現這種協同作用。

 

聯合亞葉酸鈣

 

5-FU:5-FU抗腫瘤作用與細胞內四氫葉酸的濃度有關,亞葉酸鈣可增強5-FU抗癌活性,兩者聯用宜先給藥。

 

MTX:MTX作為一種葉酸還原酶抑制劑,主要通過拮抗葉酸發揮細胞毒作用,聯用時若先給予亞葉酸鈣會使MTX抗腫瘤作用降低,故應先給予MTX。

 

其他

 

說明書中提到培美曲塞與鉑類聯用時應先給予培美曲塞,30min后給予順鉑。乳腺癌的TAC方案中,多西他賽應在多柔比星和環磷酰胺后1小時給藥。

 

多西他賽與曲妥珠單抗聯用時,多西他賽首次靜脈給藥應于曲妥珠單抗第1 次用藥后1 d;如果患者對前次曲妥珠單抗劑量耐受良好,多西他賽以后的用藥應緊隨曲妥珠單抗靜脈輸注之后給藥。

 

長春新堿說明書中提及長春新堿可以阻止甲氨蝶呤從細胞內滲出而提高細胞內濃度,兩者合用時宜先給藥;與L-天冬酰胺酶聯用,可能增強神經系統及血液系統的障礙,為將毒性控制到最小,可將長春新堿在L-天冬酰胺酶給藥前12~24 h 使用。

 

順序非依賴性化療:上述提到的方案均為順序依賴性化療方案,但是如卡鉑聯合紫杉醇、多西他賽與表柔比星、伊立替康與奧沙利鉑等聯合用藥未發現順序依賴性。

 

參考文獻

1.王程程等, 腫瘤聯合化療與用藥順序, 中國藥房.

2.Francis YW, Lam CY,Chan J,et al. Pharmacokinetics and pharmaco-dynamics of the taxanes, J Oncol Pharm Pract.

3.Scanlon KJ,Newmant EM,Lu Y,et al.Biochemical basis for cisplatin and 5-fluorouracil synergism in human ovarian carcinoma cells, Proc Nati Acad Sci.

4 Nishiyama M,YamamotoW,Park JS,et al.Low-dose cisplatin and 5-fluorouracil in combination can repress increased gene expression of cellular resistance determinants to themselves, Clin Cancer Res.

5.Ehrhardt H,Schrembs D,Moritz C,et al.Optimized anti-tumor effects of anthracyclines plus vinca alkaloids using a novel,mechanism-based application schedule, Blood.

6. Pankaj B,John LM,Karen F.PhaseⅠand pharmacokinetic study of two sequences of gemcitabine and docetaxel administered weekly to patients with advanced cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol.

 

閱讀次數:  

發表評論

日本乒乓球