當前位置:首頁 > 醫學進展 > 呼吸 > 正文

JCO:奧希替尼進軍EGFR突變型晚期NSCLC一線治療

既往AURA系列研究已經顯示,在EGFR-TKI耐藥后T790M陽性的患者中,奧希替尼療效顯著,對比含鉑雙藥化療,可以顯著延長PFS。目前,奧希替尼已經獲批用于EGFR TKI耐藥后T790M陽性的患者。在AURA I期研究中,同時入組了部分初治的患者,探索奧希替尼不同劑量組的療效和安全性,近日,研究結果在《臨床腫瘤學》雜志上發表。
 
背景
 
既往,8大臨床研究已經證實,對于EGFR突變型晚期NSCLC,一線EGFR-TKI優于含鉑雙藥化療,奠定了EGFR-TKI作為EGFR突變型晚期NSCLC一線標準治療的地位。目前,吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼已經獲批用于初治的EGFR突變型晚期NSCLC,匯集多個臨床研究的薈萃分析提示,對于初治的晚期NSCLC,一線接受EGFR-TKI治療的中位PFS為11.0個月,而一線化療的mPFS僅為5.6個月。盡管患者最初對EGFR-TKI治療敏感,但最終多數患者會發生繼發耐藥,其中EGFR T790M突變是最常見的耐藥機制,約占60%。
 
奧希替尼是一個不可逆的EGFR-TKI,選擇性作用于EGFR敏感突變和EGFR T790M耐藥突變。既往奧希替尼的AURA系列研究已經顯示,在EGFR-TKI耐藥后T790M陽性的患者中,奧希替尼的療效顯著,ORR為62-70% ,PFS為9.9-12.3個月;在奧希替尼與化療頭對頭比較的AURA3研究中,奧希替尼顯著優于含鉑雙藥化療,ORR分別為71% vs. 31%,mPFS分別為10.1m vs. 4.4m。基于上述陽性結果,奧希替尼獲批用于EGFR-TKI耐藥后T790M陽性的NSCLC。
 
在臨床前研究中,奧希替尼不僅可以抑制EGFR-TKI耐藥的細胞株,對于EGFR-TKI敏感突變的細胞株PC9(EGFR exon19del),也顯示出較一代TKI吉非替尼更強的活性,此外在臨床前模型中發現,EGFR T790M不是奧希替尼的耐藥機制。以上證據提示,奧希替尼用于初治的EGFR突變患者,也是非常有效的,可能可以延緩耐藥的發生。既往已經報道了AURA I期劑量遞增和擴展研究中,奧希替尼用于EGFR-TKI耐藥患者的療效。在AURA研究中,同時還納入了兩個初治患者隊列,在此報道奧希替尼用于EGFR突變型晚期NSCLC一線治療的療效和安全性。

方法
 
研究入組了組織學或細胞學確診的局部晚期或轉移性NSCLC,基線時有可測量病灶,經當地或中心實驗室確認的組織EGFR突變。允許入組無癥狀腦轉移患者。兩個初治患者隊列屬于劑量探索部分,作為AURA研究的次要研究終點,評估奧希替尼用于初治的EGFR突變型晚期NSCLC的療效和安全性。入組患者接受奧希替尼80mg或160mg,治療直至基本進展或達到停藥的標準。如果研究者評估患者能從繼續治療中獲益,可以在RECIST標準評估為進展后繼續用藥。
 
研究療效終點包括研究者評估的ORR,療效持續時間(DoR)和PFS。安全性和耐受性采用NCI CTCAE標準評估。此外,在本研究中還進行了一些轉化研究探索。分別在用藥前和影像學評估進展后收集患者的血漿標本。采用BEAMing數字PCR分析患者基線的血漿EGFR突變狀態:EGFR exon19del,L858R和T790M。耐藥后的血漿標本采用NGS panel檢測。本研究的最后隨訪日期為2016年11月1日。
 
結果
 
共60例初治的EGFR突變型NSCLC接受奧希替尼治療,80mg/d和160mg/d分別有30例患者,兩組患者的基線特征均衡。至數據截止日期,有25例(42%)患者仍在接受治療,其中80mg/d和160mg/d分別有12例和13例。35例(58%)患者停止治療,其中24例(40%)是因為疾病進展,5例(8%)為AEs,3例(5%)是患者決定停藥,3例(5%)是因為其他原因(臨床進展n=1;換用其他抗腫瘤治療n=2)。
 
80mg劑量組,160mg劑量組和總體人群中,確認的ORR分別為67% (95% CI, 47%-83%),87% (95% CI, 69%-96%)和77% (95% CI, 64%-87%)。根據EGFR突變類型類分析患者的ORR數據見下表。80mg劑量組,160mg劑量組和總體人群中,DCR分別為93%(95% CI, 78%-99%),100% (95% CI, 88%-100%)和97% (95% CI, 89%-100%)。
 
表:臨床療效數據匯總
 
 
總體人群中,靶病灶最佳縮小比例的平均值為-48%(SD22%),見下圖1A。
 
 
 
圖A. 患者的療效瀑布圖
 
80mg劑量組,160mg劑量組和總體人群中,中位DOR分別為19.3個月(95% CI, 12.3 -24.7),16.7個月(95% CI, 9.7-24.8) 和18.0個月 (95% CI, 12.5-24.7)。80mg劑量組和160mg劑量組患者中,報道的最長的DOR分別為33.1個月和27.7個月。
 
 
圖B. 奧希替尼不同劑量組患者的療效持續時間
 
至數據截止日期,42例(70%)患者為RECIST標準評估進展或死亡。80mg劑量組,160mg劑量組和總體人群中,奧希替尼治療的中位PFS分別為22.1個月(95% CI, 13.7-30.2),19.3個月(95% CI, 13.7-26.0)和 20.5個月(95% CI, 15.0-26.1) 。
 
 
 
圖C. 奧希替尼不同劑量組患者的PFS
 
總體人群中,EGFR exon19del,L858R和其他突變患者的中位PFS分別為23.4個月(95% CI, 15.1- 31.8) ,22.1個月(95% CI, 12.2-27.4)和8.3個月 (95% CI, 2.8-19.0)。
 
 
圖D. EGFR不同突變類型患者接受奧希替尼治療的PFS
 
60例患者中,37例(62%)患者在RECIST標準評估為PD后繼續接受奧希替尼治療,中位治療時間為4.9個月。
 
血漿分析:
 
以中心實驗室組織標本檢測的EGFR突變類型作為參照,采用血漿BEAMing法檢測,在T790M和EGFR常見突變的檢測時,顯示出很好的敏感性。在研究入組時,5例(8%)患者為組織檢測確認的原發T790M突變NSCLC,其中4例患者血漿T790M陽性;血漿檢測還發現了另外2例T790M陽性的患者(組織未在中心實驗室進行檢測)。所有血漿檢測T790M陽性的7例患者,均伴隨L858R突變,其中6例患者治療的療效為PR,DOR為6.9-27.7個月。
 
奧希替尼耐藥機制分析:
 
在數據截止日期,42例(70%)患者為RECIST標準評估為PD,其中38例(91%)患者收集了進展后的血漿標本可以進行NGS分析。其中19例(50%)患者血漿中未檢測到ctDNA,其余19例患者可檢測到ctDNA。對比兩組患者,進展時血漿中有ctDNA患者的mTTP為13.1個月,而血漿中無ctDNA的患者,mTTP為19.6個月。進一步分析19例血漿中有ctDNA的患者,其中9例檢測到已知的耐藥突變:如既往已經報道過的奧希替尼二線治療的耐藥機制,如MET,EGFR和KRAS擴增,PIK3CA和KRAS突變;2例患者檢測到C797S突變,其中1例為de novo T790M突變的患者,1例未合并T790M突變;1例患者檢測到MEK1 G128V突變伴EGFR C797S突變。2例患者還檢測到其他的激酶突變,HER2 exon20ins,JAK2 V617F。所有的血漿標本中均為發現T790M耐藥突變。
 
結論
 
本研究是第一次報道奧希替尼用于EGFR突變型晚期NSCLC一線治療,奧希替尼80mg劑量組的中位PFS為22.1個月,ORR為67%,遠遠超過既往一代TKI吉非替尼和厄洛替尼用于一些治療的中位PFS,8.4-13.1個月。以上數據提示,奧希替尼用于EGFR突變型晚期NSCLC一線治療可以顯著延長PFS。
 
參閱文獻:
Suresh S. Ramalingam, James C.-H. Yang, Chee Khoon Lee.et al.Osimertinib As First-Line Treatment of EGFR Mutation–Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer .Journal of Clinical Oncology
閱讀次數:  

發表評論

日本乒乓球