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見證了CAR-T療法的歷史性獲批,但你知道它多貴嗎?

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美國食品和藥物管理局(FDA)今天批準了使用嵌合抗原受體(CAR)技術的第一個T細胞療法,開啟了基因抗癌治療新紀元。FDA專員Scott Gottlieb博士說:“我們的醫療創新邁入了新的階段,我們可以通過重編患者自己的細胞來攻擊致命的癌癥。基因和細胞療法等新技術有可能推動轉化醫學的發展,并在我們治療和治愈許多難治性疾病的能力方面創造了一個新的拐點。”

 

FDA批準的第一個CAR-T藥物Kymriah是一種基于細胞的基因治療,在美國被應用于治療3-25歲的難治性或復發性的急性B淋巴細胞白血病(ALL)患者。急性淋巴細胞白血病是一種起源于B系或T系淋巴祖細胞的腫瘤性疾病,也是最常見的兒童癌癥。如果多次復發或者出現難治性B細胞ALL,那么患者五年生存率一般低于10%-30%。6歲的艾米麗·懷特海德(Emily Whitehead)在生命垂危之際,成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者。

艾米莉·懷特黑德(Emily Whitehead)與她的父母


 

何為CAR-T療法?

 

CAR-T全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,嵌合抗原受體T細胞免疫療法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治療上有著顯著療效的新型細胞療法,被認為是最有前景的腫瘤治療方式之一。它的基本原理就是利用病人自身的免疫細胞來清除癌細胞。

 

每個劑量的Kymriah是使用個體患者自己的T細胞(稱為淋巴細胞的一種白細胞)產生的定制化治療。患者的T細胞被收集并送到制備中心,在那里進行遺傳修飾(嵌合抗原受體或CAR的新基因表達),其指導T細胞靶向并殺死具有表面上的特異性抗原(CD19)。一旦細胞被修飾,在它們被注入到患者體內時可以殺死癌細胞。


 

47.5萬美元的定價

 

Kymriah的定價為47萬5千美元,比預測價格略低,此前預計約60萬美元左右,這一價格使它成為最昂貴的癌癥治療產品之一,但如果患者在一個月的治療后沒有效果或響應,將不用支付治療費用。除了藥品研發的成本之外,每位患者的CAR-T治療需要完全定制,從收集免疫細胞,到實驗室基因改造,再到回輸給患者,整個過程十分復雜,導致治療成本很高。關于CTL019治療的價格,制藥公司披露有資格使用Kymriah治療的患者,大多數是有醫療保險、醫療補助或聯邦兒童健康保險計劃的患者。對于未購買醫療保險的患者,該公司提供了額外的經濟幫扶計劃。

 

也有一些人認為CAR-T療法不適合作為癌癥治療的一線用藥。對于大多數白血病患者,通過便宜的化療即可治愈,沒有必要接受昂貴又復雜的CAR-T療法。事實上本次通過FDA批準的CAR-T藥物Kymriah只針對多次復發或者難治性B細胞ALL患者,這類患者選擇有限,Kymriah的出現不僅為這些患者提供了一種新的治療方案,更重要的是在臨床試驗中可以顯示出有效的緩解率。制藥公司表示正在與聯邦醫療保險和醫療補助服務中心合作,根據藥物運行情況制定定價模式。

 

Kymriah的安全性及副作用

 

關于Kymriah的安全性,在包括63名難治性或復發性白血病患兒或年輕患者的臨床試驗中,患者應用CAR-T療法治療三個月內的緩解率達到83%,證實了Kymriah的安全性和有效性。

 

目前已知CAR-T治療可能帶來的副作用包括細胞因子釋放綜合癥(CRS,Cytokine release syndrome)、神經毒性(Neurological toxicity)、脫靶效應(On-target/off-tumor recognition)、全身性過敏反應(Anaphylaxis)等。CRS和神經系統事件都可能危及生命。 Kymriah的其他嚴重副作用包括嚴重感染,低血壓(低血壓),急性腎損傷,發熱和氧氣減少(缺氧)。大多數癥狀出現在輸入Kymriah后一至二十二天。由于CD19抗原也存在于正常的B細胞上,而Kymriah也會破壞產生抗體的正常B細胞,長時間感染的風險可能會增加。

 

細胞因子釋放綜合癥(CRS):是目前最常見的CAR-T細胞注射后免疫反應副作用,同時也被認為是CAR-T細胞治療在體內“發揮作用”的標志。大多數患者出現的輕度CRS副作用可通過標準輔助治療(如類固醇)來緩解,也可使用依那西普或托珠單抗等來治療某些特異性細胞因子升高。嚴重的CRS可導致病人死亡。

 

神經毒性:包括意識混亂、失語癥、反應遲鈍、肌陣攣、癲癇等,在大多數案例中可逆轉。嚴重時可引起腦水腫,導致病人死亡。

 

脫靶效應:理想情況下的靶點抗原是特異性地僅存在于腫瘤細胞上,但實際上很多CAR-T細胞的靶點在正常組織細胞上也有表達,從而導致正常細胞也會受到CAR-T細胞的攻擊而損傷。嚴重時可導致病人死亡。

 

小結


盡管Kymriah的應用范圍還比較窄,但是我們應該關注CAR-T這個技術的顛覆性。CAR-T療法的獲批標志著基因療法時代來臨,在醫學史上具有里程碑意義。在某種程度上看Kymriah類似懷特兄弟的雛形飛機,雖然那架沒有窗子的飛機只飛行了30幾米,但奠定了現代飛行的基礎。如何讓CAR-T療法駛向更廣闊的未來是下一步我們要思考的問題。

 

參考文獻

 

1.FDA approval brings first gene therapy to the United States

2.First CAR T-Cell 'Living Drug' Approved by FDA

3.FDA clears first gene-altering therapy — ‘a living drug’ — for childhood leukemia

 

 

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