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結直腸癌肝轉移精準治療進展

肝轉移是結直腸癌治療失敗的主要原因之一。約25%結直腸癌患者初診時已發現肝轉移,在疾病發展的過程中約50%患者最終發生肝轉移。肝轉移灶經手術切除后,部分患者預后獲得明顯改善。除治療因素外,腫瘤生物學行為對療效及預后的影響起著關鍵性的作用。 簡要整理《中國腫瘤臨床》雜志《結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastase,CRLM)精準治療進展》綜述,以饗讀者。

 

一、CRLM寡轉移分類

 

2016年版ESMO指南根據疾病特征維度將CRLM分成寡轉移性疾病和廣泛轉移性疾病兩類。寡轉移定義為介于局限性原發瘤及廣泛性轉移瘤之間的生物侵襲性較溫和的中間狀態,轉移瘤數量有限且局限于一個器官。寡轉移分類的提出帶來治療策略的更新,對于寡轉移性疾病,應積極采取包括手術或非手術局部治療方式,力求達到治愈性的無瘤狀態(no evidence of disease,NED);但對于廣泛性轉移性疾病,其目標是要達到疾病的最大控制,限制擴大化的手術適應證。新分類標準更加突出射頻消融、立體定向放射治療及肝動脈灌注化療等非手術局部治療的重要性。

 

二、分子標記物檢測的拓展

 

盡管越來越多的基因被證實與CRLM相關,但真正能夠運用到臨床的分子標記物仍十分有限。RAS突變患者接受抗EGFR靶向治療已被證實無生存獲益,即使是對抗EGFR靶向治療相對敏感的RAS野生型患者,仍有近半數患者對治療無效。尋找RAS以外的具有預后及療效預測價值的分子標志物對CRLM精準治療意義重大。

 

1.PIK3CA基因20外顯子的突變意義


PIK3CA 20外顯子突變是KRAS野生型轉移性結直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)抗EGFR靶向治療的潛在不良預后標志。在KRAS野生型的mCRC中,有3.2%~4.5%的患者發生PIK3CA 20外顯子突變。因此,在檢測RAS基因狀態的同時加入PIK3CA 20外顯子突變檢測有助于進一步富集抗EGFR靶向治療獲益人群。

 

2.循環腫瘤細胞DNA的臨床價值

 

研究發現循環腫瘤細胞DNA(ctDNA)水平與結直腸癌預后呈負相關,在mCRC更為明顯。突變型ctDNA明顯升高的患者,預后更差。Spindler等研究將配對的血漿ctDNA與腸癌組織的基因檢測結果進行對比,發現KRAS基因狀態一致性高達85%。在無法獲取活檢腫瘤組織的情況下,通過血液檢測ctDNA的狀態獲取基因突變信息亦可行。由于ctDNA檢測只需提供患者的血液,能實時反映腫瘤負荷水平及基因突變的動態變化,可作為抗腫瘤治療療效實時監測的有效手段;同時,ctDNA突變狀態的變化也能為靶向藥物的選擇提供重要的依據。

 

3.擴大BRAF基因突變位點的檢測意義

 

BRAF 15外顯子V600E突變已證實是結直腸癌非常強的負性預后影響因子。然而,最新的研究發現BRAF密碼子594、596突變患者比BRAF V600E突變患者預后更好。雖然突變率僅為1.6%,但具有這種新突變的腫瘤通常位于直腸,病理為非黏液腺癌,腹膜轉移較少。擴大BRAF基因的突變檢測位點,有利于進一步認識BRAF突變亞型的預后價值。

 

三、CRLM治療方案的全程優化管理

 

1.初始可切除CRLM治療順序的優化

 

理論上,新輔助化療能有效縮小腫瘤病灶,及早治療微小轉移,有助于判斷腫瘤的生物學行為,篩選出治療反應較差的患者,避免過度損毀性治。在治療之初,首先應將患者根據預后風險分層,再決定治療策略,對于低復發風險的患者,可以選擇直接手術,而對于高復發風險者,可先完成新輔助化療后再行手術治療(表1)。

 

 

2.KRAS基因對肝切除術的療效預測

 

部分肝轉移灶經一系列新輔助治療后,肝轉移瘤顯著縮小,隨后進行肝切除術,可以獲得根治機會。即使接受肝切除手術,仍有部分患者因術后腫瘤復發未能從中獲益。越來越多研究提示,KRAS基因不僅可以預測抗EGFR靶向治療的療效,還可應用于評估CRLM患者行肝切除術的預后。

 

3.轉化治療敏感人群的選擇

 

目前,RAS基因是否可作為貝伐單抗的療效預測因子之一仍存在爭議。為增強RAS突變型患者的臨床療效,2016版ESMO指南將3藥化療聯合貝伐珠單抗作為RAS突變患者優先推薦的轉化治療方案。

 

4.最佳隨訪策略的應用

 

4.1  最佳隨訪間隔  結直腸癌肝轉移灶即使完全切除(R0)后,仍有62%患者術后復發,其中75%患者集中在術后2年內復發,而肝內復發是最常見的復發形式之一。因此,肝內復發病灶的早期發現是術后隨訪的重要環節,目的是為了再次爭取肝切除或局部治療,改善預后。2016年版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南推薦接受根治術達到NED的mCRC患者,影像學檢查應比早期結腸癌患者更頻繁。專家組推薦這些患者在結束輔助治療的最初2年內每3~6個月行胸、腹、盆腔CT增強掃描1次,然后每6~12個月1次,共5年。

 

4.2  影像學檢查的優化  2015年版NCCN指南并未將腹、盆增強MRI作為首選檢查方法,僅在患者不能完成腹、盆CT時才推薦使用。

 

5.個體化綜合治療方案的制定

 

CRLM的綜合治療牽涉到多個臨床學科,傳統的“1對1”診療模式難以滿足最優的治療策略要求,多學科團隊綜合診治模式(multidisciplinary team,MDT)是踐行CRLM規范化診療的最佳模式。

 

四、結語

 

近年來,CRLM研究領域雖然已取得一定進展,但精準化進程仍存在一些亟待解決的難題:如新的疾病分類對于寡轉移中轉移瘤的數量仍未明確,是否以5個為標準,尚需進一步探討;傳統檢查方法難以準確評估腫瘤的切除范圍,重要器官的保護還有賴于精準外科技術的支持。醫學圖像三維重建可視化系統、手術導航系統、分子影像、醫學3D打印技術和達芬奇機器人輔助手術有望克服傳統外科手術的缺陷。目前,真正應用到臨床的CRLM相關分子標記物仍十分有限,更多預后標記物及治療靶點的臨床應用價值有待進一步探索。

 

文章整理自《結直腸癌肝轉移精準治療進展》

作者:中山大學腫瘤防治中心結直腸科,華南腫瘤學國家重點實驗室,腫瘤醫學協同創新中心  彭健宏  潘志忠

文獻來源:中國腫瘤臨床,2016,43(24):1078-1082

 

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